Forschungsprojekte

CTLA4-Insuffizienz

In diesem Forschungsprojekt wird die Frage angegangen, warum manche CTLA4-Mutationsträger an einer Multi-Organ-Autoimmunerkrankung erkranken, während andere Familienmitglieder mit der gleichen Mutation nicht krank werden (reduzierte Penetranz der Erkrankung). Ziel dieses Projektes ist es die CTLA4-Defizienz molekular besser zu verstehen, um aus diesem Verständnis heraus eine optimale Therapie zu entwickeln. Insbesondere sollen genetische Faktoren identifiziert werden, die erklären, wie es bei dieser Erkrankung zu der reduzierten Penetranz und zu der variablen Expressivität des Erkrankungsbildes kommt. Hier stehen das HLA-System, der T-Zell-Rezeptor und Komponenten der T-Zell-Rezeptor Signaltransduktion im Mittelpunkt.

Die Erforschung der molekularen Mechanismen der CTLA4-Insuffizienz im Speziellen und von Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen im Allgemeinen, sowie die Entdeckung neuer Gendefekte kann dafür genutzt werden, neuartige und zielgerichtete Therapien zu entwickeln, die auf jeden Patienten individuell abgestimmt werden können. Dadurch werden Forschung und Patientenversorgung besser miteinander verzahnt und die Lebensbedingungen der Patienten verbessert.

Patients with CTLA4 insufficiency carry deleterious heterozygous mutations in the gene CTLA4 (left). This leads to an impaired function of the CTLA4 dimer, which is a negative co-stimulator on the surface of T cells, as CTLA4 can no longer outcompete the costimulatory CD28-ligand binding (middle). As a consequence, the human immune system gets activated and attacks the patient’s own tissue with infiltrating T cells (brown, right panel).

Prof. Dr. med. Bodo Grimbacher
Universitätsklinikum Freiburg
Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI)
Telefon: +49 (0)761 270-77732
E-Mail
Website
TP 1: Koordination
TP 4: CTLA4-Insuffizienz
TP 11: Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept (s.c.) in Patienten mit CTLA4-Insuffizienz und LRBA-Defizit

Immundysregulation aufgrund von Mutationen in NFKB1

In diesem Forschungsprojekt sollen die klinische Erkrankung und die immunologischen Veränderungen von Patienten mit angeborenen Mutationen in NFKB1 beschrieben werden. NFkB1 ist ein Schlüsselmolekül in der Entwicklung, Regulation und Aktivierung des erworbenen und angeborenen Immunsystems (siehe Abbildung). Die feinabgestimmte Ko-expression und -regulation der verschiedenen Familienmitglieder der NFkB Familie ist von hoher Bedeutung für das Gleichgewicht des Immunsystems und der Entzündungsreaktion. Mutationen in NFKB1 sind die häufigste genetische Ursache des variablen Immundefektsyndroms (CVID). Es sollen neue diagnostische Untersuchungsverfahren der Erkrankung ermittelt werden, um die frühe und sichere Diagnose der Erkrankung und ihrer Aktivität besser nachzuweisen. Bei der Erkrankung spielen sekundäre entzündliche Signale wahrscheinlich eine wichtige Rolle. Die bessere Erkenntnis dieser Signale erlaubt die Planung gezielter Therapien in klinischen Studien, um so betroffenen Menschen langfristig eine personalisierte Therapie ihrer Erkrankung anbieten zu können.

Liu et al., Signal Transduction and Targeted Therapy (2017).

Prof. Dr. med. Klaus Warnatz
Universitätsklinikum Freiburg
Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI)
Telefon: +49 (0)761 270-71000
E-Mail
Website
Projekt 5: NFKB1
Projekt 11: Klinische Studie ABACHAI

Molekulare und klinische Konsequenzen von STAT3-aktivierenden Mutationen

Aktivierende Keimbahn-Mutationen in STAT3 verursachen Poly-Autoimmunität und Lymphoproliferation mit variabler Expressivität und inkompletter Penetranz. STAT3 überträgt Signale von Membranrezeptoren, insbesondere von Zytokinrezeptoren (z.B. IL-2, 6, 10, 11, 12, 15, 21, 23, 27) in den Zellkern. STAT3 regulierte Gene kontrollieren Zellproliferation, Überleben und Differenzierung von Immunzellen. Die Amplitude und Kinetik der STAT3 Signalgebung werden dabei von Phosphatasen und SOCS Proteinen moduliert.

In diesem Forschungsprojekt wird der Einfluss von verschiedenen Krankheits-relevanten aktivierenden STAT3 Mutationen auf die STAT3 Signalkaskade verglichen. Es wird Phosphorylierung und De-Phosphorylierung, Homo- und Hetero-Dimerisierung, nukleäre Translokation, DNA-Bindung und transkriptionelle Aktivierung untersucht. Zunächst soll herausgefunden werden, ob die spezifischen (variablen) molekularen Folgen der Mutationen einen Einfluss auf Expressivität und Penetranz der Krankheitserscheinungen haben. Danach sollen einige dieser gut charakterisierten Mutationen in primären T-Zellen überexprimiert werden und den Einfluss auf das biologische Verhalten der Zellen im Hinblick auf den klinischen Phänotyp beschreiben. Der Fokus liegt dabei insbesondere auf Proliferation und Zelltod. Ziel ist die Etablierung eines in vitro Systems, in dem eine gezielte pharmakologische Reversion der Überaktivierung des Signalwegs untersucht werden kann. Dadurch sollen neue Therapieansätze für Patienten mit aktivierenden STAT3 Mutationen gefunden werden.

Prof. Dr. med. Stephan Ehl
Universitätsklinikum Freiburg
Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI)
Telefon: +49 (0)761 270-77300
E-Mail
Website
Projekt 6: STAT3

Erstbeschreibung der humanen DGKZ-Defizienz

In diesem Forschungsprojekt wird untersucht, ob Veränderungen im Gen DGKZ eine Multi-Organ-Autoimmunerkrankung verursachen und über welche immunologischen Mechanismen diese vonstattengehen könnte. Es werden Patienten mit ursächlich ungeklärter Multi-Organ-Autoimmunerkrankung mit modernen genetischen Hochdurchsatztechniken auf bisher unbekannte genetische Veränderungen hin untersucht. Die so identifizierten genetischen Veränderungen werden mit zellbiologischen und molekularbiologischen Techniken analysiert, um Erkenntnisse zu grundlegenden Krankheitsmechanismen zu gewinnen. Basierend auf diesen Erkenntnissen werden immunmodulierende und immununterdrückende Medikamente auf ihre Wirksamkeit hin getestet, um die Grundlagen für präzise Behandlungen von Menschen mit Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen zu schaffen.

PD Dr. med. Dr. sci. nat. Fabian Hauck
LMU Klinikum
Dr. von Haunersches Kinderspital
Telefon: +49 (0)89 4400-53931
E-Mail
Website
Projekt 7: DGKZ

Die Rolle von GARP als monogene Ursache von Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen

Autoimmunerkrankungen entstehen, wenn es funktionell inkompetenten regulatorischen T-Zellen (Tregs) nicht gelingt, eine Expansion von aktivierten autoantigenspezifischen Effektor-T-Zellen zu verhindern.

Im diesem Forschungsprojekt wird eine detaillierte Analyse des Phänotyps und der molekularen Funktionen von Tregs bei Patienten mit Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen erarbeitet, um mögliche „Achillesfersen“ für Treg-Funktionen zu identifizieren. In Vorarbeiten wurde eine Genchip-Analyse von Tregs durchgeführt und dabei konnte ein neues, Treg-spezifisches Oberflächenmolekül identifiziert werden, Glykoprotein A repetitions predominant (GARP). Eine eingeschränkte Expression von GARP ist mit einer beeinträchtigten Treg-Funktion assoziiert. Die Rolle von GARP bei monogenen Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen ist derzeit nicht bekannt. Ein tiefgreifendes Verständnis dieser Rolle könnte dazu beitragen, unterschiedliche Mechanismen der Autoimmunität zu erkennen und damit die Tür zu einer besseren diagnostischen und therapeutischen Versorgung von Patienten zu öffnen. Die Funktionsanalyse von GARP zeigt eine Rolle als Rezeptor und Aktivator von latentem TGFß. Da TGFß für eine ordnungsgemäße Treg-Funktion entscheidend ist, wird im Detail die Rolle von GARP in Tregs mit einem Fokus auf TGFß-assoziierten Signalkaskaden untersucht. Da die GARP-Expression durch eine posttranskriptionelle Regulierung streng kontrolliert wird, ist es verlockend zu spekulieren, dass genetische Variationen in GARP zur Bildung von de novo miRNA Bindungsstellen führen könnten und damit die Entstehung von Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen fördern würden. Es werden detaillierte Analysen von GARP bei Patienten mit Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen durchgeführt. Zu diesem Zweck werden Sequenzierungsanalysen der kodierenden Regionen und der 3’UTR von GARP angefertigt.

Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops
LMU Klinikum
Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie
Telefon: +49 (0)89 4400-53579
E-Mail
Website
Projekt 8: Regulatorische T-Zellen
Projekt 11: Klinische Studie ABACHAI

Prof. Dr. Alla Skapenko
LMU Klinikum
Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie
Telefon: +49 (0)89 4400-53537
E-Mail
Website
Projekt 8: Regulatorische T-Zellen

Monogenetische Immun-dysregulations-Syndrome und ihr Einfluss auf das Plasmazell-Kompartiment

In diesem Forschungsprojekt beschäftigen wir uns mit den Auswirkungen von monogenetischen Immundefekten auf die Rolle und Funktion einer ganz bestimmten Gruppe von Immunzellen: B-Zellen und Plasmazellen bilden als Teil des „erworbenen Immunsystems“ das humorale, also Antikörper produzierende Immunkompartiment.

Plasmazellen können hierbei lernen, hochspezifische Antikörper gegen Krankheitserreger zu produzieren. Man unterscheidet zwei Gruppen. Die eine Gruppe ist die hochausgebildete schnelle Eingreiftruppe, die sehr gezielt bei einer Infektion reagieren kann. Die zweite Gruppe sorgt für langanhaltenden Schutz. Sie kann im Knochenmark Jahre überleben und ist dafür verantwortlich, dass bei bestimmten Impfungen auch nach vielen Jahren noch Antikörper im Blut nachweisbar sind.

Durch monogenetische Immundefekte kann die Fähigkeit des Körpers gestört sein, dieses Immungedächtnis auszubilden. Dabei handelt es sich um sehr komplexe Prozesse, bei denen neben B-Zellen und Plasmazellen auch viele andere Zelltypen beteiligt sind. Wenn einzelne Botenstoffe oder unterstützende Zellen fehlen – was bei einem Immundefekt möglich ist – kann das Immungedächtnis nicht so ausgebildet werden wie bei einem Gesunden. Ziel dieses Forschungsprojektes ist die Charakterisierung des Immunsystems bei monogenetischen Immundefekten wie CTLA4-Defizienz, LRBA-Defizienz, DGKZ-Defizienz oder Mutationen in den Genen STAT3, NFKB1 oder GARP.

Die Ergebnisse liefern nicht nur wichtige Erkenntnisse über mögliche Behandlungen der Erkrankungen, die zu neuen Therapieoptionen führen, sie können im Umkehrschluss auch Hinweise auf die physiologische Bedeutung der betroffenen Gene im Prozess der Generierung des Immungedächtnisses haben.

Prof. Dr. med. Bimba Franziska Hoyer
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
1. Medizinische Klinik , Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie und Exzellenzzentrum für Entzündungsmedizin
Telefon: +49 (0)431 500-22203
E-Mail
Website
Projekt 9: Plasmazellen
Projekt 11: Klinische Studie ABACHAI

Prof. Dr. rer. nat. Andreas Radbruch
Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ)
Leibniz-Institute
Telefon: +49 (0)30 28460-601
E-Mail
Website
Projekt 9: Plasmazellen

Identifizierung epigenetischer Faktoren bei Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen

In den letzten Jahren haben Fortschritte in den Techniken der DNA-Sequenzierung zur Identifizierung einer wachsenden Anzahl an Genen geführt, die Immundefekte und Immundysregulation verursachen. Jedoch wirft die Identifizierung einer überraschend großen Anzahl von Mutationsträgern unter den klinisch gesunden Familienmitgliedern der Patienten Fragen auf, hinsichtlich modifizierender Faktoren, die möglicherweise für die reduzierte Penetranz der autosomal dominanten Erkrankungen wie NF-ĸB1-, CTLA4-Defizienz und STAT3-GOF verantwortlich sind. Die Tatsache, dass die meisten Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen spät einsetzen, unterstreicht die Annahme, dass andere Faktoren wie Umwelteinflüsse, somatische Mutationen oder epigenetische Veränderungen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und dem Auftreten der Erkrankung spielen. Die epigenetischen Strukturen sind biochemische Bestandteile des Erbguts, die zusätzlich zur DNA wichtige Informationen für die Zelle enthalten.

In diesem Forschungsprojekt werden die möglichen epigenetischen Veränderungen untersucht, die erklären, wie es bei diesen Erkrankungen zu einer reduzierten Penetranz und variablem klinischem Erscheinungsbild kommt. Dies soll helfen die Patienten besser bei der Prognose ihrer Krankheit zu beraten und neuartige Strategien zur Vorbeugung der klinischen Manifestationen oder Komplikationen zu entwickeln.

Autoimmunerkrankungen resultieren aus dem Zusammenspiel genetischer, umweltbedingter und epigenetischer Faktoren.

Dr. rer. nat. Faranaz Atschekzei
Medizinische Hochschule Hannover (MHH)
Klinik für Rheumatologie und Immunologie
Telefon: +49 (0)511 350-2684
E-Mail
Website
Projekt 10: Epigenetik

Dr. med. Reinhold Ernst Schmidt
Medizinische Hochschule Hannover (MHH)
Klinik für Rheumatologie und Immunologie
Telefon:      +49 (0)511 532-6656
E-Mail
Website
Projekt 10:  Epigenetik
Projekt 11:  Klinische Studie ABACHAI